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                酮體在心血管疾病中的保護作用,逐漸引發醫學界關注

                文字:[大][中][小] 手機頁面二維碼 瀏覽次數:    

                近些年生酮飲食的火爆,是盲從還是背后有足夠的科學支撐?一直是臨床醫學和健康體檢領域關注的一個話題。


                生酮飲食方式深受明星、網紅、健身達人們的青睞,通過生酮飲食能減脂塑形、控制血糖、好處多多。但是聽到“酮體”一詞,內心總有一絲恐懼,比如是否會進一步發展為“酮癥酸中毒”,造成機體嚴重代謝和電解質失衡呢?其實,適當的生酮狀態和酮癥酸中毒的酮體濃度相差甚遠,并且可能有益于心臟健康。


                最新研究


                近期,美國心臟病學會雜志(JACC)上發表一篇綜述,描述了關于酮體在心血管疾病中的作用[1]。一方面,酮體在營養缺乏時為心臟提供能量和燃料;另一方面,酮體對心血管的作用還包括影響基因轉錄、炎癥和氧化應激、內皮功能、心臟重構等。通過生酮飲食或酮體補充劑實現的生酮狀態,可能會改善心血管疾病患者的心臟代謝健康。





                人體酮體的代謝途徑


                身體優先利用的能源是葡萄糖,而長時間禁食、極低碳水化合物飲食或劇烈運動等情況下,葡萄糖缺乏,脂肪酸被動員,并通過肝臟轉化為酮體為身體供能。在這些極端條件下,肝臟平均每天產生多達300克的酮體,約占總能量消耗的5-20%。


                和葡萄糖相比,酮體好比一種“清潔能源”,產生一個ATP分子所需的氧氣更少,產能更加高效,身體內的酮體包括3種形式:乙酰乙酸、β-羥丁酸和丙酮。酮體的生成和利用如圖1所示。


                 圖1 酮體在肝臟和肝外器官的代謝途徑


                脂肪酸經肉堿棕櫚?;D移酶1(CPT1)轉運到線粒體,再由β-氧化生成的乙酰輔酶A合成酮體,包括乙酰乙酸 (AcAc)、β-羥基丁酸酯(βOHB)和丙酮。AcAc和βOHB由單羧酸轉運體(MCT)釋放到循環中。在肝外組織(大腦、骨骼肌和心臟)內化后,AcAc和βOHB被轉化回乙酰輔酶A,乙酰輔酶A隨后在三羧酸循環中代謝生成ATP。丙酮不具有新陳代謝活性,可以通過尿液排泄或呼出。


                心臟疾病提高酮體代謝


                正常情況下,心臟消耗葡萄糖進行代謝供能較少,脂肪酸的主要代謝物乙酰輔酶A,是成人心臟產生ATP的首選底物,大約占到40-60%。心臟病的發生與代謝能量選擇改變相關。


                在結構性心臟病的早期階段,底物的利用從脂肪酸轉變為葡萄糖,造成氧化代謝降低。脂肪酸利用減少為心肌能量匱乏奠定了基礎,并促進了心力衰竭(HF)的發生。有研究表明,在脂肪酸氧化減少的情況下,衰竭的心臟對新陳代謝進行了重新編程,提高酮體作為能量代謝燃料比例。


                機體提高酮體利用率的轉變是具有適應性的,是一種普遍的心臟應激反應,在各種心臟疾病情況下,如射血分數降低的心力衰竭(HFrEF)、射血分數保留的心力衰竭、糖尿病和心律失常心肌病中,循環酮體濃度和心臟酮體利用率都會增加。


                在HFrEF患者的呼吸中檢測到丙酮水平升高,并且與心功能和預后呈負相關[2]。在HFrEF小鼠模型中,酮體氧化約占心臟能量產生的20%[3]。這與臨床研究中類似,酮體氧化對心肌ATP產量的貢獻從對照組的6.4%增加到HFrEF患者的16.4%[4]。


                4種酮體補充方式


                通常情況下,健康人血酮體正常值在0.1-0.25 mmol/l,血酮值≥0.5 mmol/l作為生酮狀態的切點,或稱酮癥。長時間運動或禁食>24小時可使血酮體水平升高至1 mmol/l以上。通常有2種方式進入生酮狀態:內源性生酮和外源性生酮。


                內源性生酮包括生酮飲食(ketogenic diet,KD)或攝取酮前體物質,如1,3-丁二醇或中鏈甘油三酯(MCT)。外源性生酮就是服用補充劑,如酮鹽(ketone salts,KS)或酮酯(ketone esters,KE)進行生酮。生酮飲食目前十分流行,長期實施生酮飲食可使血β-羥丁酸升高至2-4 mmol/l,長期副作用主要是胃腸不適。


                 圖2 實現營養性酮癥的4種方法,分別為1,3-丁二醇、MCT、酮鹽和酮酯


                β-羥丁酸前體1,3-丁二醇能使健康人的血液β-羥丁酸濃度增加到0.3-0.8 mmol/l,副作用包括味道不佳、惡心和胃腸道不適,少見的副作用為欣快感和頭暈,可能與酒精中毒有關。


                MCT也是酮體前體,補充MCT可將β-羥丁酸濃度水平提高到0.3-1.0 mmol/l,副作用一般僅限于高劑量時輕度的胃腸道不適。


                外源性生酮包括酮鹽酮酯,分別能使β-羥丁酸濃度水平提高至1-3 mmol/l和2-6 mmol/l??梢娡ド饔酶黠@,但價格更貴,味道更苦。酮鹽價格較便宜,味道更佳,但實現酮癥所需的劑量較大,會使鈉負荷大量增高,這將限制心血管疾?。–VD)患者長期使用酮鹽。攝入酮鹽或酮酯后的胃腸道不適通常是輕微而罕見的,并與劑量相關。


                SGLT2i帶來的心血管獲益可能

                與酮體代謝相關


                文章還提到了目前深受內分泌科、心內科和腎內科醫生青睞的鈉-葡萄糖共轉運體抑制劑(SGLT2i)。SGLT2i降低胰島素水平,刺激脂肪分解,促進肝臟中酮體產生,在糖尿病和非糖尿病受試者中都會引起輕度酮癥。有學者認為SGLT2i期間的心血管益處可能與循環酮體輕度增相關[5, 6],但其因果聯系仍有爭議。目前也有多項利用營養性酮癥治療心血管疾病的相關臨床研究,結果不一,有部分試驗仍在進行中。


                心臟能量學以外的多項效應


                除了對心臟提供能外,目前觀察到酮體還具有多項效應,包括改善內皮功能、降低炎癥和氧化應激、提高線粒體功能、延緩心臟重構。還有研究認為,適當生酮狀態能降低體重、血壓、血糖,改善血脂,如圖3所示。這些多項效應可能為酮體改善代謝紊亂提供了基礎支持。


                 圖3 酮體的生物能效應和多項效應


                總   結


                代謝紊亂是多種心血管疾病狀態的基礎;然而,預防或治療代謝紊亂相關疾病的代謝干預措施很少。酮體與糖尿病酮癥酸中毒有關,曾被認為是一種有害物質。目前大量研究證據已經揭示了酮體在心血管疾病中的保護作用。并且,酮體對心血管的影響似乎遠遠超出了僅僅為心臟提供能量。酮體的生物能效應和多項效應或許可以部分解釋其心血管益處的潛在機制。后續研究也將進一步探索利用營養性酮癥治療心血管疾病的有效性和安全性。

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